Kardioprotektive Wirkung von Epigallocatechingallat bei myokardialer Ischämie/Reperfusionsverletzung und Myokardinfarkt: ein Meta

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 14050 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Diese Metaanalyse zielt darauf ab, die Wirksamkeit von Epigallocatechingallat (EGCG) bei der Behandlung von Myokardischämie-Reperfusionsschäden (MIRI) zu bestimmen und die beteiligten Mechanismen zusammenzufassen. Literatur aus sechs Datenbanken, darunter Web of Science, PubMed, Embase, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Wan-Fang-Datenbank und VIP-Datenbank (VIP), wurde systematisch durchsucht. Alle Analysen wurden von R. durchgeführt. In diese Metaanalyse wurden 25 geeignete Studien mit 443 Tieren einbezogen. Die Ergebnisse zeigten, dass EGCG im Vergleich zu Kontrollen eine kardioprotektive Wirkung ausübt, indem es die Größe des Myokardinfarkts reduziert (SMD = –4,06; 95 %-KI: –5,17, –2,94; P < 0,01; I2 = 77 %). Der Trichterplot offenbarte einen Publikationsbias. Darüber hinaus verbessert EGCG die Herzfunktion, das Serum-Myokardschädigungsenzym und den oxidativen Stress in MIRI-Tiermodellen erheblich. Diese Metaanalyse zeigt, dass EGCG in Tiermodellen von MIRI therapeutisch vielversprechend ist. Es bedarf jedoch noch weiterer Validierung in großen Tiermodellen und großen klinischen Studien.

Trotz erheblicher Fortschritte bei der Prävention und Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) ist sie immer noch die Haupttodesursache weltweit, wobei die Zahl der Todesfälle aufgrund ischämischer Herzerkrankungen etwa 50 % ausmacht1,2,3. Ein akuter Myokardinfarkt (AMI) wird normalerweise durch eine anhaltende Ischämie der Myokardzelle4 verursacht. Die Reperfusionsbehandlungsstrategien für AMI bestehen darin, die verschlossene Arterie durch thrombolytische Therapie oder perkutane Koronarintervention (PCI) oder Koronararterien-Bypass-Transplantation zu öffnen5,6,7. Obwohl eine frühzeitige Diagnose und rechtzeitige Reperfusion die wirksamsten Strategien zur Verringerung der Myokardischämie-Schädigung und der Myokardinfarktgröße sind, kann die Reperfusion selbst auch zur Schädigung und zum Tod von Myokardzellen führen, was als Myokardischämie-/Reperfusionsschädigung (MIRI)8 bezeichnet wird. Zu den Manifestationen von MIRI gehören hauptsächlich ventrikuläre Arrhythmien, Myokardbetäubung (myokardiale systolische Dysfunktion), mikrovaskuläre Obstruktion (MVO) und tödliche myokardiale Reperfusionsschädigung9. Zu den pathologischen Prozessen gehören oxidativer Stress, zytosolische Kalziumüberladung, schnelle Wiederherstellung des intrazellulären pH-Werts, mitochondriale Dysfunktion, Zellapoptose, Entzündung9,10. Obwohl in den letzten Jahren zahlreiche Untersuchungen zur Behandlung von MIRI durchgeführt wurden, konnte keine wirksame medikamentöse Therapie gefunden werden. Daher besteht ein dringender Bedarf an der Suche nach neuen wirksamen Therapiestrategien zur Vorbeugung und Behandlung von MIRI.

Grüner Tee ist seit Tausenden von Jahren eines der beliebtesten Getränke weltweit und spielt eine entscheidende Rolle bei der Vorbeugung und Heilung von Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes und anderen Krankheiten11,12. Epigallocatechingallat (EGCG), auch bekannt als Epigallocatechin-3-O-gallat, ist der Hauptbestandteil der Polyphenole aus grünem Tee. Frühere Studien haben berichtet, dass EGCG eine vielversprechende kardiovaskuläre Schutzwirkung gegen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere MIRI, verleiht, indem es die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) reduziert, eine intrazelluläre Ca2+-Überladung verhindert13,14,15, die Entzündungsreaktion und Zellapoptose hemmt und fördert Abfangen freier Radikale. Darüber hinaus kann es auch Arteriosklerose, Herzinsuffizienz, Herzhypertrophie, Herzrhythmusstörungen und andere Herz-Kreislauf-Erkrankungen lindern. Allerdings wurden die spezifische Wirksamkeit und die Bestimmung der zugrunde liegenden molekularen Mechanismen von EGCG bei der Behandlung von MIRI bisher nicht systematisch bewertet. Daher haben wir eine Metaanalyse durchgeführt, um die kardioprotektive Wirksamkeit und mögliche Mechanismen von EGCG in MIRI-Tiermodellen zu bewerten.

Diese Metaanalyse wurde in PROSPERO registriert (ID: CRD42023390971).

Wir haben zwischen der Einführung der Datenbank und Januar 2023 eine systematische Literatursuche im Web of Science, PubMed, Embase, der China National Knowledge Infrastructure (CNKI), der Wan-Fang-Datenbank und der VIP-Datenbank ohne Sprachbeschränkungen durchgeführt. Zu den Suchbegriffen gehören: „Myokard-I/R“, „Myokard-I/R-Verletzung“, „Myokardischämie-Reperfusionsverletzung“, „Myokardischämie-Reperfusion“, „Epigallocatechin-3-O-Gallat“, „Epigallocatechingallat“, „ Epigallocatechin-3-gallat“ und „EGCG“.

Eingeschlossen wurden Studien, die alle der folgenden vorab festgelegten Kriterien erfüllten: (1) Tiermodelle von MIRI wurden durch Ligatur der linken anterioren absteigenden (LAD) Koronararterie oder intravenöse Injektion eines Vasokonstriktors erstellt; (2) EGCG war die einzige Intervention mit einer Kontrollgruppe, die Placeboflüssigkeit oder keine Behandlung erhielt; (3) In-vivo- oder Ex-vivo-Tierstudien; (4) Die primären Ergebnismaße waren die Größe des Myokardinfarkts, Herzfunktionsparameter, Serum-Myokardenzyme und Marker für oxidativen Stress und die sekundären Ergebnismaße waren Mechanismen von EGCG zum Schutz vor MIRI. Die vorab festgelegten Ausschlusskriterien waren wie folgt: (1) Abstracts oder Tagungsplakate; (2) Es wurden keine detaillierten Daten bereitgestellt. (3) kein Tiermodell; (4) ohne Kontrollgruppe; (5) In-vitro-Studien; (6) EGCG ist nicht die einzige Intervention.

Zwei Forscher filterten unabhängig voneinander Titel, Zusammenfassung und Volltext und extrahierten dann die Details der Studie. Bei Unstimmigkeiten verhandelten sie mit den Korrespondenzautoren. Zu den extrahierten Forschungsdetails gehören: (1) Informationen zum Autor: Autor, Erscheinungsjahr und Land; (2) Tierinformationen: Art, Geschlecht und Gewicht; (3) Tiermodelle: Anästhesie, Modellmethoden und die Anzahl jeder Gruppe; (4) Arzneimittelverabreichung: Methode, Dosierung und Dauer der Verabreichung; (5) Ergebnisaufzeichnung: Mittelwert und Standardabweichung der primären (Infarktgröße) und sekundären Ergebnisse (Herzfunktion, Serum-Myokardschädigungsenzym und oxidativer Stress). Wenn unterschiedliche Dosen des Arzneimittels verwendet wurden, wurden Daten in der höchsten Dosisgruppe extrahiert. Wenn es in der Reperfusionszeit mehrere Zeitpunkte gab, wurde nur der letzte Zeitpunkt aufgezeichnet.

Die beiden Forscher verwendeten das RoB-Tool von SYRCLE, um die Qualität der eingeschlossenen Studien auf einer 10-Punkte-Skala mit einem Punkt für jeden Punkt wie folgt zu bewerten und zu bewerten: von Experten begutachtete Veröffentlichung, Temperaturkontrolle, zufällige Zuordnung zu Behandlung oder Kontrolle, verblindete Einführung des Modells, verblindete Bewertung des Ergebnisses, angemessene Verwendung von Anästhetika, geeignetes Tiermodell, Berechnung der Stichprobengröße, Einhaltung von Tierschutzvorschriften, Darstellung möglicher Interessenkonflikte. Abweichungen wurden durch Rücksprache mit dem jeweiligen Autor geklärt.

Alle statistischen Daten in dieser Metaanalyse wurden mit R-Software (Version 4.2.2) analysiert. Die Standardmitteldifferenz (SMD) und das 95 %-Konfidenzintervall (CI) wurden verwendet, um die Wirkung von EGCG auf die Myokardinfarktgröße, Herzfunktionsparameter, Serum-Myokardenzym und Marker für oxidativen Stress zu bewerten. Die Heterogenität zwischen den Studien wurde mithilfe des Cochran-Tests und der I2-Statistik bewertet. Es wird allgemein angenommen, dass I2-Werte von 0–25 %, 25–75 % und 75–100 % einer geringen Heterogenität, einer mittleren Heterogenität bzw. einer hohen Heterogenität entsprechen. Das Random-Effects-Modell wurde verwendet, um den Gesamteffekt abzuschätzen, ohne die Heterogenität aufgrund unterschiedlicher Tierpopulationen der tierbasierten Metaanalyse zu berücksichtigen. Der Publikationsbias wurde mithilfe von Trichterdiagrammen und dem Egger-Test analysiert, wenn mehr als zehn Studien in die Metaanalyse einbezogen wurden. Zur Untersuchung der Heterogenitätsquellen wurde eine Sensitivitätsanalyse eingesetzt. Die Wahrscheinlichkeitswerte eines P-Werts unter 0,05 gelten als statistisch signifikant.

Insgesamt wurden 147 potenzielle Datensätze aus sechs Datenbanken abgerufen, von denen 29 Artikel zur Reduzierung entfernt wurden. Nach der Durchsicht von Titeln und Abstracts wurden 72 Studien aus folgenden Gründen verworfen: (1) Rezensionen, (2) Fallberichte, (3) In-vitro-Studien, (4) irrelevant für das Thema und (5) EGCG war nicht die einzige Intervention. Der vollständige Text der verbleibenden Studien wurde untersucht, von denen 21 aus folgenden Gründen ausgeschlossen wurden: (1) keine verfügbaren Daten, (2) kein MIRI-Modell, (3) Sitzungszusammenfassungen oder Patente und (4) Doppelarbeit. Schließlich wurden 25 förderfähige Studien einbezogen3,14,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35, 36,37,38,39. Das PRISMA-Flussdiagramm des Literaturscreenings in dieser Studie ist in Abb. 1 dargestellt.

Flussdiagramm zur Datenbanksuche und Studienauswahl.

Zwischen 2004 und 2021 wurden insgesamt 25 Studien mit 443 Tieren (221 in der EGCG-behandelten Gruppe und 222 in der Kontrollgruppe) eingeschlossen. Bezogen auf die Länder wurden 12 der 26 Studien in China durchgeführt, fünf Studien in Korea, jeweils zwei in Indien und Japan und jeweils eine im Vereinigten Königreich, den Vereinigten Staaten, Ägypten und Deutschland. In neun Studien wurden Wistar-Ratten, in zwölf Studien SD-Ratten, in zwei Studien C57BL/6-Mäuse und in einer Studie Hartley-Meerschweinchen und Chinchilla-Bastard-Kaninchen verwendet. Insgesamt 22 Studien etablierten das MIRI-Modell durch LAD-Ligation, davon acht Studien durch LAD-Okklusion in isolierten perfundierten Herzen mit Langendorff und drei Studien etablierten MIRI durch intravenöse Injektion von Isoprenalin (ISO). EGCG wurde in neun Studien intravenös, in einer Studie intraperitoneal, in sieben Studien oral und in acht Studien perfundiert in das Herz verabreicht. Die Merkmale der 25 eingeschriebenen Studien sind in Tabelle 1 dargestellt.

Der Qualitätsscore der eingeschlossenen Studien lag zwischen 3 und 7. Drei Studien erzielten 4 Punkte, neun Studien 5 Punkte und 11 Studien 6 Punkte. Die verbleibenden zwei Studien erzielten 3 bzw. 7 Punkte. Alle Studien wurden in peer-reviewten Fachzeitschriften veröffentlicht. Alle Tiere wurden nach dem Zufallsprinzip den Behandlungs- oder Kontrollgruppen mit geeigneten Tiermodellen (Alter, Diabetiker oder Hypertoniker) zugeordnet. Allerdings beschreibt keine Studie die verblindete Induktion des Modells und die Berechnung der Stichprobengröße. In zwei Studien wurde eine verblindete Bewertung des Ergebnisses beschrieben. Neun Studien erwähnten die Kontrolle der Temperatur. Insgesamt 21 Studien verwendeten Anästhetika ohne signifikante intrinsische kardioprotektive Aktivität. In 21 Studien hielten die Tiere die Tierschutzbestimmungen ein. Nur fünf Studien enthielten eine Erklärung zu potenziellen Interessenkonflikten. Die methodische Qualität der eingeschlossenen Studien ist in Tabelle 2 dargestellt. Der molekulare Mechanismus der eingeschlossenen Studien, dass EGCG Kardiomyozyten vor MIRI schützt, wurde in Tabelle 3 zusammengefasst.

Eine Metaanalyse von 15 Studien mit 231 Tieren19,21,22,23,25,27,28,30,31,32,33,34,35,36,37 zeigte, dass die EGCG-Behandlung den Myokardinfarkt signifikant reduzierte Größe (IS) im Vergleich zu Kontrollen (SMD = –4,06; 95 % KI: –5,17, –2,94; P < 0,01; I2 = 77 %) (Abb. 2a). Aufgrund der scheinbaren Heterogenität der eingeschlossenen Publikationen führten wir eine Funnel-Plot- und Sensitivitätsanalyse durch. Das Trichterdiagramm war asymmetrisch und der P-Wert des Egger-Tests und des Begg-Tests betrug weniger als 0,05, was auf einen Publikationsbias hinweist (Abb. 2b). Die Sensitivitätsanalyse ergab keine heterogene IS-Quelle. Dies bestätigte, dass das Ergebnis des IS stabil und zuverlässig war (Abb. 2c).

Waldstück, das die schützende Wirkung von EGCG auf die Infarktgröße in einem Tiermodell einer myokardialen Ischämie/Reperfusionsschädigung zeigt (A); Trichterdiagramm zur Bewertung des Publikationsbias der Infarktgröße in eingeschlossenen Studien (B); Sensitivitätsanalyse der Infarktgröße (C). EGCG Epigallocatechingallat.

Wir führten eine Untergruppenanalyse durch, um die Ursachen der Heterogenität weiter zu untersuchen. Wie in Tabelle 4 gezeigt, gibt es signifikante Unterschiede in der Analyse zwischen Untergruppen von Arten, der Art der Arzneimittelverabreichung und der Dauer, was eine wichtige Ursache für Heterogenität sein kann.

Fünf Marker, bestehend aus linksventrikulärem entwickelten Druck (LVDP), linksventrikulärem enddiastolischem Druck (LVEDP), linksventrikulärem systolischem Druck (LVSP), + dP/dT max und −dP/dt max, wurden analysiert, um die Verbesserung aufzuzeigen Wirkung von EGCG auf die Herzfunktion bei MIRI-Tieren. Eine Metaanalyse von drei Studien mit 51 Tieren zeigte, dass EGCG im Vergleich zu Kontrollen einen potenziellen Effekt auf die Senkung des LVDP hat (SMD = 3,12; 95 %-KI: −0,01, 6,24; P = 0,05; I2 = 86 %; Abb. 3a)14 ,21,38. Insgesamt zeigten fünf Studien mit 84 Tieren, dass EGCG die LVEDP signifikant reduzierte (SMD = –5,33; 95 %-KI: –7,70, –2,96; P < 0,01; I2 = 76 %; Abb. 3b)14,20,27,35, 39. Eine Metaanalyse von 4 Studien mit 60 Tieren ergab, dass EGCG einen erhöhten LVSP markierte (SMD = 5,30; 95 %-KI: 4,08, 6,52; P < 0,01; I2 = 0 %; Abb. 3c)20,33,35,39. Insgesamt sieben Studien mit 113 Tieren verwendeten + dP/dt max und − dP/dt max als Ergebnisindikatoren, und die Analyseergebnisse zeigten, dass sich die EGCG-Behandlung signifikant verbesserte + dP/dt max (SMD = 4,30; 95 %-KI: 2,49, 6,11; P < 0,01; I2 = 88 %; Abb. 3d) und − dP/dt max (SMD = 3,89; 95 % KI: 1,40, 6,38; P < 0,01; I2 = 88 %; Abb. 3e)20,21 ,29,33,35,38,39.

Walddiagramm zur Veranschaulichung der kardioprotektiven Wirkung von EGCG auf Myokardischämie/Reperfusionsverletzungen in Tiermodellen von LVDP (A), LVEDP (B), LVSP (C), + dP/dt max (D), − dP/dt max (E). LVDP entwickelter linksventrikulärer Druck, LVEDP linksventrikulärer enddiastolischer Druck, LVSP linksventrikulärer systolischer Druck, dP/dt max Maximum, 1. Ableitung des entwickelten Drucks, EGCG Epigallocatechingallat.

Die Auswirkungen von EGCG auf Serumbiomarker einer Myokardschädigung wurden anhand von Kreatinkinase (CK), Kreatinkinase-Isoenzym (CK-MB), Laktatdehydrogenase (LDH) und Troponin T (TnT) bewertet. 4 Veröffentlichungen umfassten 64 Tiere unter Verwendung von CK16,17,20,28, sechs Veröffentlichungen umfassten 112 Tiere unter Verwendung von CK-MB16,24,26,34,35,39, acht Veröffentlichungen umfassten 132 Tiere unter Verwendung von LDH16,20,26,27,28, 33,35,39 und zwei Veröffentlichungen umfassten 24 Tiere, wobei TnT26,32 als Ergebnismaß verwendet wurde. Im Vergleich zu Kontrollen reduziert EGCG signifikant die Serum-CK (SMD = –4,66; 95 %-KI: –6,72, –2,59; P < 0,01; I2 = 73 %; Abb. 4a), CK-MB (SMD = –6,77; 95 %). CI: −9,31, −4,24; P < 0,01; I2 = 77 %; Abb. 4b), LDH (SMD = −5,06; 95 % CI: −7,17, −2,95; P < 0,01; I2 = 80 %; Abb. 4c) und TnT (SMD = –9,76; 95 %-KI: –15,36, –4,16; P < 0,01; I2 = 57 %; Abb. 4d) bei MIRI-Tieren.

Waldparzelle, die kardioprotektive Wirkungen von EGCG auf CK (A), CK-MB (B), LDH (C) und TnT (D) in einem Tiermodell einer myokardialen Ischämie/Reperfusionsschädigung zeigt. CK-Kreatinkinase, CK-MB-Kreatinkinase-Isoenzym, LDH-Laktatdehydrogenase, TnT-Troponin T, EGCG-Epigallocatechingallat.

Um die antioxidative Kapazität von EGCG in MIRI-Tiermodellen zu bewerten, wurden Malondialdehyd (MDA), Superoxiddismutase (SOD) und Katalase (CAT) analysiert. Eingeschlossen wurden 5 Studien mit insgesamt 82 Tieren für SOD16,18,19,20,26, drei Studien mit 50 Tieren für MDA19,20,26 und drei Studien mit 44 Tieren für CAT16,18,26. Im Vergleich zu den Kontrollen schwächte EGCG den oxidativen Stress signifikant ab, indem es den Serum-SOD (SMD = 4,30; 95 %-KI: 3,40, 5,20; P < 0,01; I2 = 51 %; Abb. 5a) erhöhte und den MDA verringerte (SMD = –7,63; 95). % KI: −10,38, −4,87; P < 0,01; I2 = 54 %; Abb. 5b) und steigender CAT (SMD = 13,33; 95 % KI: 4,89, 21,76; P < 0,01; I2 = 85 %; Abb. 5c).

Waldgrundstück, das die kardioprotektiven Wirkungen von EGCG auf SOD (A), MDA (B) und CAT (C) in einem Tiermodell einer myokardialen Ischämie/Reperfusionsschädigung veranschaulicht. SOD-Superoxiddismutase, MDA-Malondialdehyd, CAT-Katalase.

Wir führen die erste Metaanalyse präklinischer Studien durch, um die kardioprotektive Wirksamkeit von EGCG bei MIRI zu bewerten. Insgesamt wurden 25 Studien mit 443 Tieren eingeschlossen. Die in unserer Studie verfügbaren Beweise deuten darauf hin, dass EGCG eine kardioprotektive Rolle ausübt, indem es den Myokard-IS und die Expression von Myokardenzymen im Serum reduziert, die Herzfunktionsparameter verbessert und den Grad des oxidativen Stresses senkt.

Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass MIRI eng mit verschiedenen pathologischen Prozessen wie Entzündungen, Oxidationsstress, Kardiomyozyten-Apoptose, Autophagie usw. verbunden ist40. Ein tiefgreifendes Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen von EGCG wird dazu beitragen, die kardioprotektiven Wirkungen von EGCG besser zu verstehen. Daher fassen wir die potenziellen Mechanismen, die an der myokardialen Schutzwirkung von EGCG beteiligt sind, wie folgt zusammen:

Während der MIRI aktivieren nekrotische Kardiomyozyten Entzündungsreaktionen und verschlimmern Myokardschäden, indem sie oxidativen Stress induzieren, die Komplementkaskade auslösen und gefahrenassoziierte molekulare Muster (DAMPs) freisetzen. Myeloperoxidase (MPO) ist eine Neutrophilen-spezifische Hämperoxidase, die eng mit dem Entzündungsprozess der Ischämie-Reperfusions-Schädigung zusammenhängt41. EGCG spielt eine entzündungshemmende Rolle, indem es die MPO-Aktivität und die Infiltration von Neutrophilen reduziert17.

Mitochondriale DNA (mtDNA), eine nackte zirkuläre oder lineare DNA, wurde als schadensassoziiertes molekulares Muster (DAMP) identifiziert, das eine Reihe von Entzündungsreaktionen auslösen kann42,43. In MIRI korrelierte die Expression von mtDNA positiv mit der Expression von TNF-a, IL-6 und IL-844. Der PI3K/Akt-Weg reduziert Myokardschäden, indem er die Entzündungsreaktion negativ reguliert45. Die Aktivierung des PI3K/Akt-Signalwegs ist ein entscheidender kardioprotektiver Signalweg und steht im Zusammenhang mit der Erhaltung der Mitochondrienfunktion während der MIRI46. EGCG hemmt die Entzündungsreaktion, um den myokardialen IS zu reduzieren, indem es den PI3K/Akt-Signalweg aktiviert, um die Freisetzung des proinflammatorischen Mediators mtDNA und die Sekretion von Entzündungsfaktoren im Plasma zu reduzieren28. Darüber hinaus übt EGCG entzündungshemmende Wirkungen aus und schützt Kardiomyozyten durch Hemmung der IKK/NF-kB- und c-Jun/AP-1-Signalwege17.

Oxidativer Stress, der durch erhöhte reaktive Sauerstoffspezies (ROS) verursacht wird, ist einer der wichtigsten pathologischen Mechanismen für das Auftreten und die Entwicklung von MIRI. Aufgrund des Vorhandenseins mehrerer phenolischer Hydroxylgruppen, die in der Struktur leicht zu Chinonen oxidiert werden können, übt EGCG starke antioxidative Eigenschaften bei der Behandlung von MIRI aus, indem es das Redoxsystem reguliert, um freie Radikale abzufangen und die Lipidperoxidation zu hemmen, wodurch Myokardschäden gelindert werden47,48. Insbesondere hat EGCG eine antioxidative Wirkung, indem es die endogene antioxidative Aktivität antioxidativer Enzyme (SOD, CAT, GPx, GRx, GST) und Antioxidantien (Vitamin C, Vitamin E, Coeruloplasmin) deutlich erhöht und die Anreicherung von MDA, einer reaktiven Thiobarbitursäure, hemmt Substanzen und Harnsäure26,49.

SIRT1 (Sirtuin 1) ist eine Nicotinamidadenindinukleotid (NAD)-abhängige Histondeacetylase, die an der Regulierung der Widerstandsfähigkeit gegen oxidativen Stress unter ischämischen und hypoxischen Bedingungen beteiligt ist50. Bei diabetischen MIRI-Ratten erhöht EGCG die Expression des antioxidativen Enzyms Mangan-Superoxid-Dismutase (MnSOD), indem es SIRT1 aktiviert und Schäden durch oxidativen Stress reduziert33. Eine Kalziumüberladung ist eine Hauptursache für Zellschäden während MIRI51. Die Aktivierung von KATP-Kanälen schützt Kardiomyozyten vor einer MIRI-induzierten Ca2+-Überladung52. Es wurde festgestellt, dass die durch myokardiale ischämische Vorkonditionierung und präischämische Arzneimitteltherapie hervorgerufene Verringerung der Infarktgröße teilweise auf mitochondriale Kalium-ATP-Kanäle (mKATP) zurückzuführen ist53,54. Darüber hinaus kann bei Ossabaw-Minischweinen die Aktivierung von KATP-Kanälen durch den Prozess der ischämischen Vorkonditionierung (IPC) das Ausmaß der ST-Strecken-Hebung verzögern55, was weiter darauf hindeutet, dass die Öffnung mitochondrialer KATP-Kanäle eine kardioprotektive Rolle spielen kann. Während einer Myokardischämie in isolierten Mäuseherzen öffnet EGCG mKATP-Kanäle durch Aktivierung der A1- und A2B-Adenosinrezeptoren, um den Ca+-Überlastungsdruck zu verringern und die NAD+-Expression zu erhöhen, die Öffnungszeit der Pore des mitochondrialen Permeabilitätsübergangs (mPTP) zu verkürzen und schließlich die Menge an ROS zu reduzieren14,23 ,30,56.

Apoptose, als einer der entscheidenden Mechanismen im MIRI-Prozess, spielt bei MIRI je nach Grad der Apoptose eine doppelte Rolle. Einerseits reduziert eine ordnungsgemäße Apoptose die Myokardzellnekrose und spielt eine schützende Rolle. Andererseits verschlimmert eine übermäßige Apoptose die Myokardschädigung und beschleunigt den Zelltod des Myokards.

Im MIRI-Modell linderte EGCG die Apoptose der Kardiomyozyten/übte antiapoptotische Wirkungen aus, indem es die Expression des antiapoptotischen Proteins Bcl-2 hochregulierte und die Expression der proapoptotischen Proteine p53, Bax, gespaltene Caspase-3 und Caspase-2 herunterregulierte. 926,27. Vorhandene Erkenntnisse deuten darauf hin, dass der PI3K/Akt-Signalweg eine schützende Rolle beim Schutz von Kardiomyozyten vor den beiden Aspekten der Förderung des Überlebens von Kardiomyozyten und der Hemmung der Apoptose von Kardiomyozyten spielt, indem er die Expression apoptotischer Proteine und Transkriptionsfaktoren reguliert57. In MIRI-Modellen erhöht EGCG die Überlebensrate von Kardiomyozyten, indem es den PI3K/Akt-Signalweg aktiviert, die Phosphorylierung von eNOS fördert und den NO-Gehalt erhöht35. JNK und p38 sind Mitglieder der Familie der Mitogen-aktivierten Proteinkinasen (MAPK), und die JNK/p38-MAPK-Kaskade spielt eine zentrale Rolle bei der Vermittlung von Apoptose. EGCG hemmt die Phosphorylierung von p38 und JNK, verringert die Caspase-3-Expression, spielt eine antiapoptotische Rolle in Kardiomyozyten und reduziert die Größe des Myokardinfarkts22,38. STAT-1 ist ein Signalwandler und Transkriptionsaktivator, und seine Phosphorylierung kann Apoptose auslösen, indem es die Expression von Apoptose-bezogenen Genen vermittelt58. EGCG ist ein wirksamer Inhibitor der STAT1-Phosphorylierung, der die Expression von Caspase-3 und den Grad der Myokardzellapoptose reduzieren kann, indem er die Aktivierung des STAT-1/Fas-Signalwegs hemmt59. miR-30, ein Mitglied der MicroRNA-Familie, reguliert die Zellapoptose, indem es auf die Hemmung des mitochondrialen Apoptoseaktivators p5360 abzielt. In durch Hypoxie-Reoxygenierung (H/R) induzierten H9C2-Zellen und I/R-induzierten Ratten kann EGCG die mPTP-Öffnung und die anti-apoptotische Proteinexpression hemmen, indem es den miR-30a/p53-Signalweg aktiviert15.

Autophagie spielt in verschiedenen Phasen einer Myokardschädigung eine gegensätzliche Rolle. Autophagie bei Ischämie kann Energie liefern und eine Rolle beim Herzschutz spielen, während ihre übermäßige Aktivierung bei Reperfusion den Tod von Kardiomyozyten beschleunigt61. Während der Ischämie löst EGCG eine Autophagie aus, um Zellen vor Apoptose zu schützen, indem es den negativen Rückkopplungsmechanismus von mTOR reguliert24. Während der Reperfusion schützt EGCG vor MIRI, indem es die PI3K/Akt/mTOR-Signalkaskade aktiviert, die Beclin-1-Expression reduziert und den Autophagiefluss wiederherstellt, um übermäßige Autophagie zu hemmen24,35. Jüngste Studien haben gezeigt, dass die lange nichtkodierende RNA GM4419 Myokardinfarkte lindern kann, indem sie miR-682/TRF3 in I/R- und H/R-induzierten Myokardverletzungsmodellen aktiviert62. EGCG reduziert den Grad der Myokardschädigung durch Reduzierung der Gm4419-Expression und epigenetische Stummschaltung/Hemmung der durch den DUSP5/ERK1/2-Signalweg vermittelten Autophagie in H2O2-induzierten Kardiomyozyten und I/R-induzierten Mausmodellen63. ATG4C, ein Cysteinenzym, ist an der Autophagie beteiligt, indem es die Funktionen von LC3 und ATG864,65 reguliert. EGCG kann die ATG4C-Expression erhöhen und die LC3II-Expression verringern und so die H/R-induzierte Apoptose und Autophagie von H9C2-Zellen hemmen66. Bei atherosklerotischen Erkrankungen wurde festgestellt, dass miR-384 auf Beclin-1 abzielt und es hemmt, um die Makrophagen-Autophagie zu unterdrücken27. Bei MIRI kann EGCG die Autophagie hemmen und die Verletzung lindern, indem es den PI3K/Akt-Signalweg aktiviert, miR-384 erhöht und Beclin137 senkt. EGCG kann durch die Regulierung des PI3K/Akt-Signalwegs kardioprotektive Wirkungen unter drei Aspekten der Entzündungshemmung, Anti-Apoptose und Autophagie ausüben, was auf eine wichtige Rolle des PI3K/Akt-Signalwegs im kardioprotektiven Prozess von EGCG schließen lässt.

Während eines Myokardinfarkts spielen Blutplättchen eine doppelte Rolle: Sie fördern arterielle Thrombosen, die zu Herzschäden führen, und regulieren die Kardiomyozytensekretion von Faktoren, die zur Kardioprotektion führen67,68. Es wurde festgestellt, dass EGCG die durch U46619, Kollagen, Arachidonsäure und toxische Carotinoide induzierte Blutplättchenaggregation und die durch Scherkräfte induzierte Blutplättchenadhäsion dosisabhängig hemmen kann, indem es PLCγ2 und die Tyrosinphosphorylierung verschiedener Blutplättchenproteine unterdrückt und so die Expression intrazellulärer Blutplättchen hochreguliert PGD2 blockiert den Anstieg intrazytoplasmatischer freier Calciumionen und reduziert die Freisetzung von Arachidonsäure (AA), wodurch die Bildung von arteriellen Thrombus verzögert und starke antithrombotische Wirkungen erzielt werden. Darüber hinaus hemmte die Kombination mit den üblichen blutplättchenhemmenden Therapeutika Aspirin (ASS), Clopidogrel (CPD) und Tiglitazarol (TCG) die Blutplättchenaggregation nicht weiter, was zu Blutungskomplikationen führte, was die starke blutplättchenhemmende Wirkung von EGCG und sein günstiges Sicherheitsprofil belegt . Die blutplättchenhemmende und thrombotische Aktivität von EGCG kann teilweise auf das Vorhandensein der Galloylgruppe an der 3'-Position des C-Rings zurückgeführt werden69,70,71. Darüber hinaus hemmt EGCG die Thrombozytenaktivierung, indem es die mikrosomale Cyclooxygenase-1-Aktivität in Thrombozyten sowie die Freisetzung extrazellulärer Vesikel der Thrombozyten hemmt72,73. Während der MIRI können Blutplättchen die Schädigung durch Ischämie/Reperfusion (IR) verschlimmern, indem sie Thrombosen fördern, die Myokardperfusion verringern, Vasokonstriktoren absondern und eine endotheliale Dysfunktion verursachen67,68. Daher haben wir spekuliert, dass EGCG während der MIRI kardioprotektive Wirkungen ausüben könnte, indem es die Blutplättchenaggregation und Thrombose hemmt, eine weitere experimentelle Validierung ist jedoch erforderlich.

Eine Myokardischämie-Reperfusion führt unweigerlich zu einer Myokardzell- und koronaren mikrovaskulären Schädigung. Zu den koronaren mikrovaskulären Verletzungen zählen unter anderem verschiedene Mechanismen wie koronare Mikroembolie (CME), Thrombozytenaktivierung, endotheliale Dysfunktion und erhöhte Permeabilität, die schließlich zu Kapillarschäden, Komplikationen durch No-Reflow, intramyokardialer Blutung und unerwünschter mikrovaskulärer Obstruktion führen wurde als einer der Schlüsselfaktoren für die Prognose von Patienten mit akutem Myokardinfarkt identifiziert74,75,76. Die koronare Mikrozirkulation ist zunehmend zu einem wirksamen Ziel für den Herzschutz bei der Behandlung eines akuten Myokardinfarkts geworden. Kardiomyozyten-Apoptose und durch koronare Mikroembolien induzierte Myokardentzündung, eine häufige Komplikation während der ACS- und PCI-Behandlung, gelten als einer der Hauptmechanismen von Myokardschäden und Herzfunktionsstörungen77. Die Hemmung der Kardiomyozyten-Apoptose und der Myokardentzündung schwächte die CME-induzierte Myokardschädigung ab und verbesserte die Herzfunktionsstörung78. Obwohl es keinen Bericht darüber gibt, dass EGCG die koronare Mikrozirkulation durch die Behandlung koronarer Mikroembolien verbessert, wurde gezeigt, dass andere Flavonoide wie Curcumin (CCM) CME-induzierte Myokardentzündungen und Kardiomyozyten-Apoptose über die TLR4/MyD88/NF-kβ-Signalachse hemmen79, was darauf hindeutet EGCG hat möglicherweise auch das Potenzial, die koronare Mikrozirkulation zu verbessern, die spezifische Forschung muss jedoch noch weiter untersucht werden. Darüber hinaus ergab eine Studie, die auf vier verschiedenen Strukturen von Theaflavinen (TFs) basierte, dass Chemikalien, die nur eine einzige Galloylgruppe enthielten, die koronare Mikrozirkulation verbesserten, während Chemikalien, die keine oder zwei Galloylgruppen enthielten, unwirksam waren80. Da die chemische Struktur von EGCG zufällig eine einzige Galloylgruppe enthält, spekulieren wir, dass EGCG auch die Wirkung haben könnte, die koronare Mikrozirkulation zu verbessern. Darüber hinaus wurde in zwei klinischen Studien festgestellt, dass eine EGCG-Supplementierung die endotheliale Dysfunktion während der Behandlung von Patienten mit koronarer Herzkrankheit kurzfristig verbessert81. Daher haben wir spekuliert, dass EGCG aufgrund der Wirkung seiner strukturellen Analoga und seiner strukturellen Eigenschaften auch die Fähigkeit haben könnte, die koronare Mikrozirkulation zu verbessern, dies muss jedoch noch weiter experimentell verifiziert werden.

Obwohl es derzeit einen Mangel an klinischen Studien zu den kardioprotektiven Wirkungen von EGCG gegen MIRI gibt, wurde in mehreren klinischen Studien berichtet, dass EGCG vor mehreren Aspekten einer Vielzahl von Herz-Kreislauf-Erkrankungen schützt. Zwei klinische Studien ergaben beispielsweise, dass EGCG das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei adipösen Personen reduziert, indem es den Triglyceridspiegel im Plasma sowie den Blutdruck deutlich senkt82,83. Bei normalen männlichen, gesunden Probanden kann EGCG das Fortschreiten einer mit oxidativem Stress verbundenen atherosklerotischen Erkrankung verzögern, indem es die Oxidationskapazität von Low-Density-Lipoprotein (LDL) verringert84. Eine klinische Studie mit Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie ergab außerdem, dass die Verabreichung von Benifuuki, dessen Wirkstoff ein EGCG-O-methyliertes Derivat ist, eine blutdrucksenkende Wirkung ausübt, indem es die Aktivität des Angiotensin I-umwandelnden Enzyms deutlich hemmt85. Darüber hinaus kann EGCG bei Patienten mit Amyloid-Transthyretin-Kardiomyopathie die kardiale Amyloidose eindämmen, indem es die linksventrikuläre Myokardmasse reduziert86,87. Im Hinblick auf die medikamentöse Therapie gegen Blutplättchen konnte festgestellt werden, dass EGCG die durch Adenosindiphosphat (ADP) und Kollagen (COL) induzierte Blutplättchenaggregation sowie die durch Scherkraft induzierte Blutplättchenadhäsion dosisabhängig reduziert, und zwar in Kombination mit üblichen Blutplättchenhemmern Die Wirkstoffe Aspirin (ASS), Clopidogrel (CPD) und Tiglitazarol (TCG) hemmten die Blutplättchenaggregation nicht weiter, was zu Blutungskomplikationen führte, was die starke blutplättchenhemmende Wirkung von EGCG und sein günstiges Sicherheitsprofil belegt71. Was die Auswirkungen von EGCG auf die endotheliale Dysfunktion betrifft, haben klinische Studien an gesunden Probanden gezeigt, dass EGCG keinen Einfluss auf die Verbesserung der endothelialen Dysfunktion hat88; in der Erwägung, dass EGCG bei Patienten mit Arteriosklerose das Auftreten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen verringern kann, indem es die Endothelfunktion verbessert89; und bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit führte die akute Verabreichung von EGCG kurzfristig zu einer deutlichen Umkehr der endothelialen Dysfunktion bei Koronarpatienten. Die Fähigkeit von EGCG, die endotheliale Dysfunktion zu verbessern, hängt möglicherweise mit den in den klinischen Studien untersuchten Probanden zusammen, und EGCG kann bei der Verbesserung der endothelialen Dysfunktion bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen kurzfristig wirksam sein, nicht jedoch bei gesunden Probanden, und die spezifische Wirksamkeit von EGCG muss in Zukunft noch durch Studien weiter verifiziert werden. Die oben genannten Ergebnisse klinischer Studien legen nahe, dass EGCG über mehrere Mechanismen kardioprotektive Wirkungen ausüben kann, darunter die Senkung des Blutdrucks, die Verbesserung der endothelialen Dysfunktion und die Hemmung der Blutplättchenaggregation und -adhäsion.

Eine Reperfusionsschädigung führt während der Behandlung eines akuten Myokardinfarkts unweigerlich zum Absterben von Myokardzellen und zu Herzfunktionsstörungen90, aber bis jetzt gibt es kein klinisches Interventionsmedikament zur Verbesserung des MIRI91, daher ist es dringend erforderlich, nach einem neuen potenziellen therapeutischen Medikament zur Verbesserung des MIRI zu suchen. Studien haben gezeigt, dass EGCG Myokardschäden reduziert, indem es oxidativen Stress reduziert, Apoptose und Entzündungsreaktionen hemmt und die Autophagie und Mitochondrienfunktion während MIRI reguliert47. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass EGCG die Größe des Myokardinfarkts signifikant reduziert, die Herzfunktion verbessert, die Myokardenzymwerte herunterreguliert und oxidativen Stress hemmt, um in MIRI-Tiermodellen eine kardioprotektive Rolle zu spielen.

Studien haben gezeigt, dass Metaanalysen und systematische Überprüfungen zur Bewertung der therapeutischen Wirksamkeit von Arzneimitteln für die Tierversuchsforschung dazu beitragen können, Forschungsergebnisse aus Tierversuchen in klinische Anwendungen zu übertragen und die Kluft zwischen beiden zu verringern92. Während des Studieneinschlussprozesses haben wir die Relevanz des Artikels für das Forschungsthema während des Titel- und Abstract-Auswahlprozesses und des Volltext-Review-Prozesses berücksichtigt und die Qualität des Artikels anhand von 10 Kriterien bewertet. Diese Schritte trugen dazu bei, die Stabilität und Zuverlässigkeit der Ergebnisse dieser Metaanalyse zu verbessern. Die Ergebnisse dieser Studie verwendeten jedoch nur jugendliche und gesunde Kleintiermodelle und schlossen keine gealterten Kleintiermodelle mit mehreren gleichzeitig bestehenden Krankheiten wie Diabetes und Bluthochdruck sowie der gleichzeitigen Verabreichung von Medikamenten ein, die von der komplexen Pathologie der Patienten abweichen können tatsächliche klinische Situation. Gemäß den IMPACT-Leitlinien (Improving the Preclinical Assessment of Cardioprotective Therapies) in den EU-Kostenaktionsleitlinien für Herzschutz erfordert der erste Schritt zur Reduzierung des Risikos eines Scheiterns bei der Umsetzung präklinischer Forschung in klinische Forschung die Verwendung gesunder, junger Tiere für den Anfang Experimente, aber in Zukunft müssen Kleintiermodelle mit mehreren Störfaktoren noch weiter verifiziert werden93. Diese Studie umfasste nur junge und gesunde Kleintiermodelle, sodass die tatsächliche Wirksamkeit von EGCG noch in Kleintiermodellen mit mindestens einem Störfaktor weiter überprüft werden muss. Darüber hinaus wurden die Ergebnisse dieser Studie nicht in Großtiermodellen validiert, die für die Umsetzung der präklinischen Forschung in die klinische Forschung von entscheidender Bedeutung sind, da die Anatomie und Gefäßdynamik großer Tiere, insbesondere Schweine, viel näher an der tatsächlichen Konfiguration liegen Menschen, damit das klinische Modell das von MIRI unter bestimmten Bedingungen besser nachahmen kann, was bei der klinischen Umsetzung hilfreich sein kann. Darüber hinaus weist die Tierversuche selbst bestimmte methodische Mängel, Designvariationen und Publikationsverzerrungen auf, die dadurch verursacht werden, dass negative Ergebnisse schwieriger zu veröffentlichen sind, was die Kluft zwischen Tierversuchen und klinischen Anwendungen weiter vergrößert94. Um die Übertragung von EGCG aus Tierstudien in die klinische Praxis weiter zu erleichtern, sind jedoch noch mehr Kleintiermodelle mit mehreren Störfaktoren, hochwertige groß angelegte Tierstudien und randomisierte kontrollierte Studien zur weiteren Diskussion und Validierung erforderlich.

Erstens haben wir nur Studien in chinesischen und englischen Datenbanken abgerufen, Studien in anderen Sprachdatenbanken fehlten, was zu einem gewissen Grad an Auswahlverzerrung führen kann. Zweitens ist es weniger wahrscheinlich, dass negative Ergebnisse aus Arzneimittelstudien veröffentlicht werden, was zu einer Überschätzung der Arzneimittelwirksamkeit führen kann. Drittens übernahmen nicht alle in die Studie einbezogenen Tiere das Krankheitsmodell einer Myokardschädigung und damit verbundener Komorbiditäten wie fortgeschrittenes Alter, Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes usw., während Patienten mit einer klinischen Myokardschädigung häufig an mehreren Krankheiten leiden.

Diese Metaanalyse zeigt, dass EGCG in Tiermodellen von MIRI therapeutisch vielversprechend ist. Es bedarf jedoch noch weiterer Validierung in großen Tiermodellen und großen klinischen Studien.

Die zur Untermauerung der Ergebnisse dieser Studie verwendeten Daten sind im Artikel enthalten. Weitere Anfragen können an die entsprechenden Autoren gerichtet werden.

Epigallocatechingallat

Myokardischämie-Reperfusionsschaden

Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Akuter Myokardinfarkt

Perkutane Koronarintervention

Mikrovaskuläre Obstruktion

Reaktive Sauerstoffspezies

Links vorne absteigend

Standard-Mittelwertdifferenz

Konfidenzintervall

Isoprenalin

Infarktgröße

Linksventrikulär entwickelter Druck

Linksventrikulärer enddiastolischer Druck

Linksventrikulärer systolischer Druck

Kreatinkinase

Kreatinkinase-Isoenzym

Milchsäuredehydrogenase

Troponin T

Malondialdehyd

Kollagen

Hyperventilieren

Katalase

Gefahrenassoziierte molekulare Muster

Myeloperoxidase

Mitochondriale DNA

Glutathionperoxidase

Glutaredoxi

Glutathion-S-Transferase

Nicotinamidadenindinukleotid

Mitochondriales Kalium-ATP

Ischämische Vorkonditionierung

Übergang der mitochondrialen Permeabilität

Mitogen-aktivierte Proteinkinase

Hypoxie-Reoxygenierung

Arachidonsäure

Aspirin

Clopidogrel

Tiglitazarol

Koronare Mikroembolie

Lipoprotein niedriger Dichte

Amyloid-Transthyretin

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Diese Studie wurde von der National Natural Science Foundation of China (Nr. 81903663), der Hunan Provincial Natural Science Foundation of China (Nr. 2020JJ5944) und der Postdoctoral Foundation des Xiangya Hospital Central South University unterstützt.

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Xin-Yu Wei und Yi-Fan Zeng.

Abteilung für Pharmazie, Xiangya-Krankenhaus, Central South University, Changsha, Hunan, China

Xin-Yu Wei, Qi-Hao Guo und Wen-Jing Zeng

Nationales klinisches Forschungszentrum für geriatrische Störungen, Xiangya-Krankenhaus, Central South University, Changsha, China

Xin-Yu Wei & Wen-Jing Zeng

Abteilung für Herz-Kreislauf-Chirurgie, Zweites Xiangya-Krankenhaus, Central South University, Changsha, Hunan, China

Yi-Fan Zeng, Ji-Jia Liu und Ni Yin

Abteilung für Pharmazie, Shengjing-Krankenhaus, China Medical University, Shenyang, China

Qi-Hao Guo

Abteilung für Pharmazie, Hunan Aerospace Hospital, Hunan Normal University, Changsha, Hunan, China

Yan Liu

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YZ: Konzeptualisierung, Methodik, formale Analyse. XW: Schriftlicher Originalentwurf. QG: Datenkuration. JL: Visualisierung, Untersuchung. NY: Aufsicht. YL: Schreiben – Überprüfen und Bearbeiten. WZ: Fördermittelakquise, Schreiben-Rezensieren und Lektorieren. Alle Autoren haben das Manuskript überprüft.

Korrespondenz mit Wen-Jing Zeng.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Wei, XY., Zeng, YF., Guo, QH. et al. Kardioprotektive Wirkung von Epigallocatechingallat bei myokardialer Ischämie/Reperfusionsverletzung und Myokardinfarkt: eine Metaanalyse in präklinischen Tierstudien. Sci Rep 13, 14050 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-41275-2

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Eingegangen: 24. April 2023

Angenommen: 24. August 2023

Veröffentlicht: 28. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-41275-2

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Kardioprotektive Wirkung von Epigallocatechingallat bei myokardialer Ischämie/Reperfusionsverletzung und Myokardinfarkt: ein Meta